Geförderte Projekte
Mit dem Ziel, die Entwicklung von Rejuvenationtherapien zu beschleunigen, finanzieren wir Spitzenforschung auf dem Gebiet der molekularen und zellulären Reparatur, um gezielt die Ursachen des Alterns zu behandeln.
Internet-Unternehmer Michael Greve stellt 10 Millionen Dollar für SENS zur Verfügung
Geförderte Forschungsprojekte
Lipofuscin im menschlichen Immunsystem während der Alterung: Messung und Interventionen
Dieses gemeinsame Forschungsprojekt des Buck-Instituts und Forever Healthy wird von Dr. Eric Verdin, CEO und Präsident, und Herbert Kasler, Research Associate Professor, geleitet. Ziel ist die Entwicklung eines durchflussbasierten Tests zur Messung der Lipofuscin-Ablagerungen in menschlichen Immunzellen, die funktionelle Charakterisierung ihrer Auswirkungen und die Untersuchung der Auswirkungen von Lipofuscin-gerichteten Maßnahmen.
Lipofuscin ist ein braun-gelbes, autofluoreszierendes Material, das sich im Laufe der Zeit in Lysosomen alternder Zellen ansammelt, insbesondere in solchen, die sich lange Zeit in einem post-mitotischen Zustand befinden. Die Bildung von Lipofuscin ist auf die oxidative Veränderung von Makromolekülen durch freie Radikale zurückzuführen, die durch Sauerstoff entstehen. Studien über Lipofuscin beim Menschen sind sehr begrenzt, aber wichtig, da Lipofuszin nicht nur ein potenziell wichtiger Marker für die Alterung ist, sondern auch eine ursächliche Rolle spielen könnte. Ziel des Projekts ist es, die Ablagerung von Lipofuscin im Immunsystem zu untersuchen, das sowohl mehrere Populationen langlebiger nichtmitotischer Zellen (z. B. naive T-Zellen) enthält als auch wichtige Auswirkungen auf verschiedene Alterskrankheiten hat.
The Buck Institute for Research on Aging,
Prof. Eric Verdin
Ein Mechanismus zur Aufrechterhaltung der Synapsen, um den kognitiven Verfall bei älteren Menschen aufzuhalten
Dieses gemeinsame Forschungsprojekt zwischen dem Buck Institute und Forever Healthy wird von Prof. Dr. Tara Tracy geleitet.
Bei neurodegenerativen Erkrankungen nimmt die Kognition mit zunehmendem Alter ab. Es besteht ein dringender Bedarf an neuen therapeutischen Ansätzen, um die zugrunde liegende Funktionsstörung im alternden Gehirn zu beheben, die den kognitiven Abbau im Alter und bei Krankheit verursacht. Die Synapsen an den Neuronen sind für die normale Kognition und die Kodierung neuer Erinnerungen entscheidend. Eine gestörte Synapsenfunktion spielt eine Schlüsselrolle beim kognitiven Abbau bei altersbedingten Krankheiten.
Dieses Projekt erforscht einen synaptisch ausgerichteten Ansatz als neue Richtung zur Umkehrung des altersbedingten kognitiven Verfalls durch indem die Synapsenfunktion repariert und gerettet wird, wodurch dieser wichtige Signalweg möglicherweise wieder stabilisiert wird.
The Buck Institute for Research on Aging,
Dr. Tara Tracy
Komplexes 3D-Modell für Arthrose in menschlichem Gewebe
Dieses gemeinsame Forschungsprojekt des Buck-Instituts und Forever Healthy wird von Prof. Dr. Schilling in Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Campisi geleitet und konzentriert sich auf die Entwicklung und Validierung von therapeutischen Interventionen für Osteoarthritis anhand eines komplexen menschlichen Gewebemodells. Osteoarthritis ist eine chronische Erkrankung, die durch Schmerzen, Knorpelverlust Sie ist durch Schmerzen, Knorpelverlust und Gelenkentzündungen gekennzeichnet und tritt mit zunehmendem Alter und erhöhter Seneszenzbelastung vermehrt auf.
Die Interventionen werden durch Messungen der phänotypischen Dichte und der proteomischen Profile überwacht, um Veränderungen der molekularen Signaturen durch die Behandlungen zu bestimmen.
Proteomik-Technologien zur Entdeckung der zugrundeliegenden molekularen Mechanismen und Schlüsselkomponenten, die zu Osteoarthritis beitragen, werden es ermöglichen, therapeutische Interventionen zu optimieren.
The Buck Institute for Research on Aging,
Dr. Birgit Schilling
Retrolytics – Zellen mit aktivem Retrobiom als Rejuvenation-Behandlung
Nahezu die Hälfte des Säugetiergenoms besteht aus einem „Retrobiom“ mit Millionen von Kopien, darunter lange und kurz gestreuten virusähnlichen repetitiven Elementen (LINEs). Das altersbedingte Versagen der Silencing-Mechanismen kann zu einer LINE-Aktivierung führen, und solche LINE-aktiven Zellen, die sich durch die Expression von Interferon (IFN) auszeichnen, können einen wesentlichen zur systemischen Alterung beitragen. Der Zusammenhang zwischen LINE-Aktivierung und Alterung ist jedoch noch immer äußerst unzureichend verstanden.
Unsere spezifischen Ziele sind: (1) Erstellung eines „Atlas“ der IFN-Expression (Gewebelokalisation, Zelltyp) in Geweben von Wildtyp-Mäusen unterschiedlichen Alters unter normalen und von Wildtyp-Mäusen unterschiedlichen Alters unter normalen und altersbeschleunigenden Bedingungen (Ganzkörperbestrahlung, Fettleibigkeit), bei Mäusen Mäusen mit kurzer Lebensspanne und genetisch desilenzierten Retrobiomen (Sirt6- und p53-Mangel), während der spontanen Karzinogenese (Mäuse mit genetischer Veranlagung für Brust- und Prostatakrebs) und unter Verjüngungsbehandlungen (z. B, Rapamycin, senolytische Verbindungen); und (2) die Bestimmung des Verjüngungseffekts der pharmakologischen Ausrottung von IFN-positiven Zellen im Zusammenhang mit normalem und beschleunigtem Altern und bei Mäusen, die genetisch für vorzeitiges Altern und spontane Krebsentwicklung prädisponiert sind. Alterung und spontane Krebsentwicklung prädisponiert sind.
Die erfolgreiche Verwirklichung dieser Ziele wird einen Einblick in die Rolle der durch Retrobiome vermittelten IFN-Antwortaktivierung als Regulator des Alterns aufklären und einen Konzeptnachweis für einen neuen Verjüngungsansatz – eine „retrolytische“ Therapie – erbringen.
Roswell Park Comprehensive Cancer Center,
Dr. Andrei Gudkov
Forever Healthy Fellowship verliehen für die Identifizierung und gezielte Bekämpfung von ’sekundärer Seneszenz‘
Um mehr junge Wissenschaftler zu inspirieren, sich dem Kampf anzuschließen, das Altern unter volle medizinische Kontrolle zu bringen, haben wir das Forever Healthy Fellowship Programm ins Leben gerufen. Für ausgewählte Kandidaten umfasst das Stipendium die Unterstützung eines dreijährigen Projekts, das am SENS-Forschungszentrum in Mountain View, Kalifornien, durchgeführt werden soll. Es beinhaltet das Gehalt für den Stipendiaten, Sozialleistungen, Versorgung und Platz in einem voll ausgestatteten Forschungslabor.
Wir freuen uns, mitteilen zu können, dass das Forever Healthy Fellowship an Dr. Tesfahun Admasu verliehen wurde.
Wenn Zellen altern, verlieren sie ihre Fähigkeit zur Zellteilung und hören auf, sich zu teilen – ein Phänomen, das als Seneszenz bezeichnet wird. Die zelluläre Seneszenz vermindert die Regenerationsfähigkeit von Zellen und Geweben und wird als Ursache für altersbedingten Pathologien angesehen. Während des gesamten Alterungsprozesses akkumulieren seneszente Zellen und senden einen charakteristischen Satz von Proteinen aus, den sogenannten Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP). Seneszente Zellen können gesunde Zellen in ihrer Umgebung anregen, selber seneszent zu werden, was ihre Wirkung noch verschlimmern kann. Während primäre seneszente Zellen mittlerweile ziemlich weitgehend charakterisiert sind, ist nicht viel über sekundäre seneszente Zellen und ihre Entstehung in vivo bekannt.
Projektziele
Das Projekt von Dr. Tesfahun Admasu geht der Frage nach, ob sich sekundäre Seneszenz von primärer Seneszenz unterscheidet. Dies würde bedeuten, dass möglicherweise ein anderes Senolytikum benötigt wird, um sie zu beseitigen. Darüber hinaus wird das Projekt untersuchen, wie SASP-Komponenten die Ausbreitung der Seneszenz begünstigen. Diese Arbeit könnte uns die Grundlage für eine neue, therapeutisch wirksame Herangehensweise liefern, um die Ausbreitung von seneszenten Zellen einzudämmen und das betroffene Gewebe zu verjüngen.
SENS Research Foundation, Dr. Tesfahun Admasu
Funktioneller Neuronen-Ersatz zur Verjüngung des Neokortex
Von allen Herausforderungen in der Zelltherapie ist das Ersetzen von Neuronen im Neokortex sowohl die wichtigste als auch die vielleicht beeindruckendste. Erst kürzlich ist es Forschern gelungen, neue Nervenzellen in diesen Bereich des Gehirns zu integrieren. Die überwiegende Mehrheit der transplantierten Zellen hat in diesen Fällen jedoch nicht überlebt, und die wenigen Überlebenden erlangten lediglich limitierte Funktionalität und beschränkte Integration in existierende neuronale Schaltkreise.
Forever Healthy unterstützt Dr. Jean Héberts Forschungsarbeit die zwei innovative Strategien umfasst, um verschiedene Aspekte dieser Schwierigkeiten zu bewältigen.
Dr. Héberts Team wird neuronale Vorläufer (sowohl von Mäusen als auch von Menschen) zusammen mit Vorläufern der Blutgefäße transplantieren, die zur Ernährung neuer Neuronen benötigt werden, um deren Überleben und Integration zu verbessern.
Albert Einstein College, Dr. Jean Hébert
Allotopische Expression mitochondrialer Gene zur Wiederherstellung der mitochondrialen Funktion
Die Anhäufung dysfunktionaler Mitochondrien mit schweren Mutationen in ihrer mitochondrialen DNA ist eine signifikante Folge des Alterns und wird bei altersbedingten Erkrankungen sowie bei mehreren derzeit unheilbaren erblichen mitochondrialen Störungen in Betracht gezogen.
Die SENS Research Foundation Mitochondria Group hat sich zum Ziel gesetzt, Wege zur Behebung von Mutationen in der mitochondrialen DNA zu finden. Ihr Hauptansatz ist die allotopische Expression mitochondrialer Gene. Bei der allotopischen Expression werden „Sicherheitskopien“ der proteinkodierenden Gene der mtDNA in den Zellkern gelegt, von wo aus die mitochondrialen Proteine an die Mitochondrien geliefert werden können, um die Funktion von mutierten oder fehlenden Proteinen wiederherzustellen.
Das Team hatte phänomenale Erfolge bei der Rettung von Zellen, die von einem Patienten stammen, indem es zwei umgestaltete Gene gleichzeitig exprimierte, und hat diese Arbeit, die die mitochondrialen Gene ATP6 und ATP8 umfasst, kürzlich im Magazin Nucleic Acids Research veröffentlicht.
SENS Research Foundation, Dr. Amutha Boominathan
Forever Healthy Forschungsstipendium in Rejuvenation Biotechnologe
Um mehr junge Wissenschaftler zu inspirieren, sich dem Kampf anzuschließen, das Altern unter volle medizinische Kontrolle zu bringen, haben wir die Forever Healthy Fellowship in Rejuvenation Biotechnologe ins Leben gerufen.
Das Stipendium steht für Doktoranden (oder gleichwertige Abschlüsse) mit Projektvorschlägen offen, die sich auf altersbedingte zelluläre und molekulare Schäden konzentrieren. Der Vorschlag sollte eine Strategie enthalten, die die klinische Relevanz und das Translationspotential in Bezug auf die Erkennung, Beseitigung oder Reparatur von altersbedingten Zellschäden beschreibt.
Für ausgewählte Kandidaten umfasst das Stipendium die Unterstützung eines dreijährigen Projekts, das am SENS-Forschungszentrum in Mountain View, Kalifornien, durchgeführt werden soll. Es beinhaltet das Gehalt für den Stipendiaten, Sozialleistungen, Versorgung und Platz in unserem voll ausgestatteten Forschungslabor.
Zu den nahe gelegenen Universitäten, die für eine Zusammenarbeit zur Verfügung stehen, gehören Stanford, UCSF, UC Berkeley, The Buck Institute for Research on Aging und UC Santa Cruz.
Grundlagenforschung zu Glucosepan-Vernetzungen
Fortgeschrittene Glykierungsendprodukte (AGEs) umfassen eine Klasse von Protein Modifikationen, die durch chemische Reaktionen zwischen Zuckern und Proteinen entstehen. AGEs werden während des Alterungsprozesses gebildet, und ihre übermäßige Bildung wird mit Erkrankungen wie Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht und führt nachweislich zu Entzündungen, oxidativem Stress und anderen pathologischen Effekten.
Es wird vermutet, dass die Unterbrechung der AGE-Vernetzungen degenerative Effekte im Gewebe rückgängig machen kann.
Um diese Hypothese zu prüfen, wurden AGEs einschließlich Glucosepan, Pentosinan und von Methylglyoxal abgeleitetes Hydroimidazolon synthetisiert. Mit diesen synthetisierten Konstrukten entwickelt das Yale Team Reagenzien zur Charakterisierung der chemischen Eigenschaften von AGEs und zur Untersuchung ihrer Wechselwirkungen mit Proteinen sowohl in vitro als auch in vivo.
Diese Assays reproduzieren die Situation im menschlichen Körper und dienen als Leitfaden bei der Entwicklung von Therapeutika, die die Bildung von AGEs hemmen oder verhindern können, wodurch die mit dem menschlichen Alterungsprozess verbundene Pathologie umgekehrt wird.
In Start-up überführt, Revel Pharmaceuticals
Yale University, Dr. David Spiegel
Entwicklung von monoklonalen Antikörpern gegen Glucosepan
Glukosepan ist die am weitesten verbreitete Querverbindung, die in Kollagen bei Menschen über 65 Jahren gefunden wird. Zahlreiche Studien fanden eine starke Korrelation zwischen diesen speziellen Querverbindungen und altersbedingten Gewebeschäden.
Zusätzlich zu ihrer Grundlagenforschung über Quervernetzungen nutzt das Team des Spiegel-Labors nun ihre neuartigen synthetischen Glucosepan-Derivate, um die ersten monoklonalen Anti-Glucosepan-Antikörper zu entwickeln.
Die Verfügbarkeit solcher Antikörpern würde diskrete, spezifische Reagenzien zur Markierung, Untersuchung und vielleicht auch zur Spaltung von Glucosepan in vivo liefern. Solche Werkzeuge haben ein enormes Potenzial, altersbedingte Schäden rückgängig zu machen.
In Start-up überführt, Revel Pharmaceuticals
Yale University, Dr. David Spiegel
Ein niedermolekularer Ansatz zur Entfernung toxischer Oxysterole als Behandlung von Atherosklerose
Dieses Projekt zielt darauf ab, rechnergestützte und Methoden der synthetischen Chemie zu kombinieren, um spezielle Cyclodextrine (Polysaccharide, die als pharmazeutischer Hilfsstoff bekannt sind) herzustellen, um oxidierte Cholesterinderivate, wie 7-Ketocholesterin, zu binden und aus den Zellen zu entfernen.
Oxidierte Cholesterinderivate sind weitgehend toxische Moleküle ohne bekannte biologische Funktion. Sie tragen jedoch wesentlich zur Bildung von atherosklerotischer Plaque bei.
In Start-up überführt, Cyclarity Therapeutics>
SENS Research Foundation, Dr. Oki O’Connor
Entfernung von neurofibrillären Aggregaten
Es wird vermutet, dass die Bildung von Tau-Bündeln eine wesentliche Ursache für das Fortschreiten neurodegenerativer Erkrankungen ist.
Das Projekt fokussiert sich auf die Beseitigung dieser altersbedingten Abfallprodukte in den Gehirnzellen und wendet dabei denselben Ansatz an, den die SENS-Forschungsstiftung in den letzten Jahren bei ihren Forschungsprojekten zu Atherosklerose und Makuladegeneration verfolgt hat.
Letztendlich geht es darum, Therapien für Alzheimers und Parkinson zu entwickeln.
The Buck Institute for Research on Aging, Prof. Julie K. Andersen
Identifizierung von altersassoziiertem Quervernetzungen im Gewebe
Arterien versteifen sich mit zunehmendem Alter, meist durch übermäßige Vernetzung der Strukturproteine Kollagen und Elastin. Die Entwicklung von Rejuvenation-Biotechnologien, die diese Quervernetzungen aufbrechen, ist der Schlüssel zur Wiederherstellung der jugendlichen Arterienfunktion. Es ist jedoch von entscheidender Bedeutung, dass wir verstehen, welche Quervernetzungen für unsere Zellstruktur am schädlichsten sind.
Dr. Clark hat analytische Methoden zur Untersuchung der Quervernetzung biologischer Gewebe etabliert und erste Daten zur Gewebealterung bei Mäusen gewonnen. Diese Daten werden nun verwendet, um neue Methoden zu entwickeln und den Schwerpunkt zukünftiger Studien festzulegen.
Der gesamte Prozess von der Gewebeisolierung bis hin zu den endgültigen Analysemethoden wurde etabliert, was zeigt, dass das Team einen soliden Satz von Analysemethoden entwickelt hat und dass wir dem Verständnis der Rolle der Vernetzung innerhalb unserer Arterien einen Schritt näher gekommen sind.
The Babraham Institute, Dr. Jonathan Clark
Sicherheit von Gentherapien erhöhen
Viele potenzielle Behandlungen von altersbedingten Krankheiten erfordern das Hinzufügung neuer Gene zum Genom der Zellen unseres Körpers, eine Technologie, die als somatische Gentherapie bekannt ist. Die Weiterentwicklung dieser Technologie wurde bisher dadurch erschwert, dass man nicht kontrollieren konnte, wo das Gen eingefügt wird.
Dieser Mangel an Kontrolle führte zu einem erheblichen Risiko, dass das Gen an einer Stelle eingesetzt wird, die die Zelle dazu veranlasst, bösartig zu werden. Die SENS-Forschungsstiftung hat eine neue Methode entwickelt, um Gene an einer vordefinierten Stelle einzufügen. In diesem Programm wird ein zweistufiges Verfahren angewendet, bei dem mit CRISPR/Cas ein „Landeplatz“ für das Gen geschaffen wird. Im zweiten Schritt wird das Gen anschließend mithilfe eines Enzyms, das nur den Landeplatz erkennt, eingefügt.
Die SENS-Forschungsstiftung hat „maximal modifizierbare Mäuse“ geschaffen, die bereits über den „Landeplatz“ verfügen, und mit diesem Projekt soll evaluiert werden, wie gut der Insertionsschritt bei verschiedenen Geweben funktioniert.
SENS Research Foundation &
The Buck Institute for Research on Aging
Entfernung von seneszenten Zellen, die toxische Faktoren sekretieren
Wenn unsere Zellen exzessive replikative Schäden erleiden, die nicht mehr repariert werden können, lösen sie eine Maschinerie aus, die sie am Wachstum hindert, um dem Risiko zu entgehen, bösartig zu werden. Diese sich nicht teilenden „seneszenten“ Zellen entwickeln eine Resistenz gegenüber Signalen für Apoptose (programmierter Zelltod) und sekretieren entzündliche Signalmoleküle und proteinabbauende Enzyme in ihre lokale Umgebung. Letzteres Phänomen, von dem man annimmt, dass es zu entzündlichen und krankheitsfördernden Prozessen im Alterungsprozess beiträgt, wird als Seneszenz assoziierter sekretorischer Phänotyp oder SASP bezeichnet.
Das Buck-Team für seneszente Zellen hat durch Experimente mit einem natürlichen Stoff namens Apigenin vielversprechende Ergebnisse erzielt. Dieser Stoff unterbricht den SASP Phänotypen und scheint zudem möglicherweise auch seneszente Zellen zu entfernen.
The Buck Institute for Research on Aging, Dr. Judy Campis
Strategien zur Entfernung von Lipofuszin aus alternden Zellen
Viele altersassoziierte Krankheiten werden zum Teil durch die Ansammlung von Abfallprodukten in bestimmten Zelltypen verursacht.
So entstehen beispielsweise atherosklerotische Läsionen durch das Anhaften von immobilisierten Immunzellen an der Arterienwand. Immunzellen werden nach übermäßiger Aufnahme von 7-Ketocholesterin und anderen geschädigten Cholesterin-Nebenprodukten immobilisiert, die sie aufnehmen, um die Arterienwand vor ihrer Toxizität zu schützen.
Spezialisierte Organellen innerhalb der Makrophagen, die Lysosomen, sind für die Verdauung dieser schädlichen Produkte verantwortlich. Wenn die Lysosomen nicht mehr Material aufnehmen können, stellen sie ihre Funktion ein und reichern sich in den Zellen an, wodurch diese dysfunktional werden. Auch Alzheimer und Parkinson sind zum Teil lysosomale Erkrankungen.
Viele Zelltypen, die sich im Laufe des Erwachsenenlebens nur selten oder nie teilen, akkumulieren eine allgemeinere Form von lysosomalem Abfall, das sogenannte Lipofuszin, das sich auf kritische Zelltypen wie Nerven-, Herz- und Skelettmuskelzellen auswirkt.
Das Team an der Rice University untersucht, wie man Lipofuszin für ein schnelleres Screening künstlich herstellen kann, und untersucht kleine Moleküle, die sowohl bereits vorhandenes Lipofuszin als auch natives Lipofuszin entfernen können.
Rice University, Dr. Pedro Alvarez
Entfernung von seneszenten Immunzellen
Verschiedene Arten unerwünschter Zellen sammeln sich während des Alterns an und beeinträchtigen die Funktion vieler Systeme, einschließlich des Immunsystems. Einige dieser Zellen werden vom Immunsystem selbst abgebaut, andere jedoch nicht, was möglicherweise zu einem Teufelskreis des Niedergangs führt.
Das Projekt erforscht Techniken zur Eliminierung dieser Zellen und zur Verjüngung des Immunsystems, indem die unerwünschten Immunzellen gezwungen werden, „Selbstmord“ zu begehen, und/oder indem die zelltötende Funktion gesunder Immunzellen verstärkt wird und damit die Abwehrkräfte des alternden Immunsystems gegen alternde Zellen verstärkt werden.
The Buck Institute for Research on Aging, Dr. Judy Campis